近年来，人们对精神心理疾病的关注度及罹患率显著升高，治疗未满足需求更突显。但是，全球范围内精神药物的获批数量仍旧处于较低水平。众所周知，精神药物研发是一条高风险赛道，投入大、周期长、失败率高。该领域有哪些重点和难点？从仿制到创新，临床研发还有哪些机遇和挑战？
在DIA-SMHC中枢神经系统创新论坛暨中国精神药物临床试验协作网2023年会（2023年8月25日~26日）召开前，我们有幸邀请到上海市精神卫生中心（以下简称：中心）李华芳主任，分享她从业三十多年的宝贵经验。
目前，我国精神心理疾病的患病率可达~20%。令人欣慰的是，人们对精神心理疾病的认知在不断增加，该领域内未满足的临床需求，可以从诊断、治疗、预防及患者依从性几方面来说。
首先是诊断。与心血管、肿瘤等其他疾病类型相比，精神心理疾病的一个重要难点是：仍旧以临床表现为主要依据，缺乏被广泛公认的、客观的评估指标。尽管影像学、分子生物学技术在不断发展，但目前不论是单个指标，还是多个指标的组合，都不能实现理想状态下诊断的精准性，这也和发病机制不明有很大关系。
第二是治疗，这里主要指药物治疗。有效性方面，精神心理疾病有百余种，而药物仅有~10类，现有药物不能覆盖所有疾病类型。此外，针对青少年儿童、老年者、孕妇、罹患特殊疾病等人群，能明确疗效和安全性的药物较少。药物疗效不理想也是面临的一个难点，以抑郁症为例，约有三分之一的患者治疗疗效不佳，超过一半的患者不能达到临床痊愈。我们希望治疗不仅能改善症状，而是能帮助患者恢复日常生活和社会功能。安全性方面，精神类药物的不良反应较为常见，例如：锥体外系反应、代谢综合征、体位性低血压等。由于疗效不理想和不良反应，常会导致患者用药依从性不佳，依从性不好引起症状波动，进入不良循环。
精神药物研发，总体难度较高，成功率较低，从基础研究到药物上市，需要经历一个漫长的过程。第一，血脑屏障是精神药物研发过程中必须要考虑的要 素，困难之一在于脑组织难以获得，脑脊液的获取也比较困难，外周血对中枢神经系统（CNS）疾病研究来说有局限性。第二，动物模型和研究的差异较大。第三，由于缺乏特异性的生物标记物，临床试验主要依靠量表评分，量表评估具有“相对”主观性，评定受临床经验、培训过程及标准、文化等因素影响。在多中心临床研究中，如果未能克服上述因素的话，不同临床研究机构，不同研究者之间的量表评估可能会存在一定差异。这里我要强调一下“相对”，因为随着量表标准化、研究者和评分后一致性培训、试验过程中的医学审查等技术优化和应用，均会尽可能保证临床试验的质量，以及数据的可靠性和准确性。
“以患者为中心”也是精神药物临床试验过程中始终贯彻的理念。由于我们的受试者存在一些特殊性，以精神症为例，多年前不强求患者本人签署知情同意书，尤其是住院患者，而目前均需要患者自己也签署知情同意书，儿童和青少年等特殊人群参加临床试验时，也必须签署，让他们有充分的知情权。在研究中，也越来越重视患者报告结局（PRO）指标的应用。另外，在研究中采用电子日志卡等技术，使参加研究者及时反馈各种相关信息，也能使研究者及时反馈和处理相关问题。
临床研究能力建设离不开医院各任领导的高度重视和强有力的支持。1998年，上海市精神卫生中心在顾牛范教授的领导下，成为第一批国家精神药物临床研究基地，当时主要开展进口药的国内注册多中心临床试验，那是一个学习和成长的阶段。2000年后，开始接触国际医药公司的国际多中心临床试验，贯彻国际通用的药物临床试验质量管理规范（GCP）[ 人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）]，培养了具有国际视野的研究者。同时，国内仿制药开始大量涌现，为仿制药的快速和高质量发展开展临床研究。“2015.7.22”（7.22事件）后，在国内、业内重新审视仿制和创新的不同策略。近几年来，“创新”已然成为了关键词。同时，适应症也有更多拓展，从抑郁症、精神症等传统领域，向迟发性运动障碍、强迫症等探索。这对于申办方、临床试验机构、合同研究组织（CRO）等都提出了更高的要求，也面临更大的挑战。
中心建设中最关键的还是“研究团队”，我们根据亚专业进行团队建设，包括：普通精神科、情感障碍科、老年精神科、儿童青少年精神科、物质成瘾、心身疾病科、睡眠障碍科及I期专业等，各亚专科团队承接相应的临床试验项目。第二，2014年发起成立了高效协作的“中国精神药物临床试验协作网”（中国医院协会）协作网，通过深入规范和优化管理体系，不断扩大平台的影响力。第三，在发展过程中，和领域内专家们和相关研发机构建立密切的合作，例如与中国科学院上海药物研究所建立了一个联合实验室，与企业合作发布了国内首个《中枢神经系统（CNS）药物研发报告》等。最后，中心也不断接受新技术和新理念，例如：电子第三方支付、电子化量表、去中心化临床试验（DCT）等，以融合创新的模式支撑生物医药和器械的研发。
中心创新药临床研究能力的发展与提升和“国家重大新药创制”科技重大专项建设分不开。自2008年来，本人作为负责人，连续三次（精神科唯一专科医院）获得此重大专项的建设，“600号”GCP临床研究能力和技术得到全面发展，发起和建设多中心研究协作网，提升临床研究整体能力，同时扩大了影响力，在国家首批GCP示范性平台中名列第四。
遗憾的是，近二十年，全球范围内精神药物真正的创新药并不多。从基础医学到临床医学的成功转化并不够。在国内，我们可能还处于“仿-创”到真正“创新”的阶段。另外，前面也已经提到，针对创新药临床研究，对临床试验质量的要求更高，这也意味着对申办方、研究机构和CRO等提出了更高的专业能力要求。国内生物医药行业的快速发展，对专业人员的需求增加，业内人员流动性较大，例如临床研究监察员（CRA）、临床研究协调员（CRC）等，对于质量保证来说，面临更多挑战。
我经常给国内创新药公司打气——尽管精神药物创新研发投入大、风险高，但这是一条必经之路，也是一条金光大道（因为未满足临床需求很多）。作为专业的研究者和团队，本人觉得有责任、也非常乐意与研发机构一起根据临床需求探索研发各个阶段面临的难点、风险等问题，热忱欢迎领域内的同行们与我们开展各种形式的交流。
总之，对于创新药的研发，从源头上需要结合临床未满足需求，跨学科、多专业协同创新性合作（产学研医），通过专业的研发策略，科学而精准的研究方案，专业化管理团队，专业并敬业的PI团队等，在CNS研发赛道中，期待创造新纪录。
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