近日，由山东省肿瘤医院王永胜教授牵头开展的一项单臂、多中心II期临床研究结果正式发表于《International Journal of Surgery》(Int J Surg，IF=15.3)，该研究旨在评估卡瑞利珠单抗联合化疗新辅助治疗(NAT)早期三阴性乳腺癌(TNBC)的有效性和安全性。研究结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗新辅助治疗TNBC的总病理完全缓解(tpCR)率为65%，乳腺病理完全缓解(bpCR)率为70%，通过建立NAT疗效的预测模型，抗原呈递途径中的细胞溶质肽转运蛋白1(TAP1)和干扰素调节因子4（IRF4）被确定为NAT疗效的潜在预测生物标志物，有望为三阴性乳腺癌患者新辅助治疗带来新的治疗选择。
三阴性乳腺癌(TNBC)恶性侵袭性强、预后差，约占所有乳腺癌的15%[2]。目前，NAT是高危早期三阴性乳腺癌的首选[3]，可以提高手术的可行性、成功率和保乳率并指导术后治疗。NAT达到病理完全缓解(pCR)的患者预后良好，探索新的治疗方案以提高TNBC的pCR率已成为目前研究的热点。诸多研究表明，免疫检查点(ICIs)在NAT中可以提高pCR率[4-6]，以蒽环类和紫杉类为基础的化疗是NAT的首选[7]，在NAT中增加铂类可以提升pCR率，但毒性也会随之增加[8]。
卡瑞利珠单抗是恒瑞医药自主研发的人源化PD-1单克隆抗体，在中国已经显示出良好的疗效和经济可及性[9,10]，但其在早期TNBC新辅助研究数据报道有限。因此，王永胜教授团队开展了这项II期研究，旨在评估卡瑞利珠单抗联合非铂类化疗作为早期三阴性乳腺癌患者新辅助治疗的疗效和安全性，并探索免疫相关基因表达在免疫联合化疗治疗中的预测价值。
这是一项开放标签的单臂II期临床研究，纳入≥18岁的女性患者，ECOG评分为0-1，经组织病理学检测证实的早期或局部晚期非炎性浸润性TNBC，临床肿瘤分期II-III(T1cN1-2或T2-4N0-2)并伴有可手术切除的病灶。患者术前接受4个周期的卡瑞利珠单抗(200mg，d1，d15，q4w)和白蛋白结合型紫杉醇(125mg/m2，d1，d8，d15，q4w)，序贯4个周期的卡瑞利珠单抗(200mg，d1，q2w)、表柔比星(90mg/m2，d1，q2w)和环磷酰胺(600mg/m2，d1，q2w)，手术在最后一个NAT周期后约2-4周完成。主要终点是tpCR率，次要终点包括bpCR率、不良事件(AE)等，探索性研究终点为探索多基因组学生物标志物。
1患者基线例接受NAT治疗，中位年龄为52岁，87.0%的患者为肿瘤分期T2，69.6%的患者为淋巴结阳性，73.9%的患者为临床分期II期，87.0%的患者为ECOG评分0分。
分析NAT前后pCR和未达病理完全缓解(non-pCR)生物样本的肿瘤免疫微环境(TIME)，基因表达分析显示，在NAT前样本中，pCR患者相比non-pCR患者有着更高的免疫浸润。通过建立NAT疗效预测模型，TAP1和IRF4被确定为NAT疗效的潜在预测生物标志物。基因集富集分析(GSEA)显示在NAT前，non-pCR患者糖酵解和缺氧途径被显著激活，并且这种缺氧在NAT之后会加重。
本研究结果首次证明，卡瑞利珠单抗联合非铂类化疗在早期TNBC中显示出良好的tpCR率，具有可耐受的安全性，有望为早期三阴性乳腺癌术前治疗提供治疗新选择。TAP1和IRF4可作为预测NAT疗效的潜在生物标志物。NAT后缺氧加重和糖酵解活化可能与治疗耐药性有关，未来仍有必要开展随机对照研究来进行验证。
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