随机临床试验（RCT）通常是检测新医疗方法效果的首选研究设计，随机化有助于确保各组参与者在预后因素的分布上相似[1]，最大程度减少患者结局比较中的偏倚，从而能将差异解释为治疗的因果效应[2]。
然而，在一些情况下，RCT将参与者随机分配到对照组或安慰剂可能不切实际或不符合伦理，例如，一个RCT虽然想和安慰剂做比较，但该疾病已经存在有效的治疗方法。在这种情况下，研究者可能会使用既往研究中接受过安慰剂治疗的参与者的数据（即历史对照）来估计新治疗的益处。
JAMA最新一期的文章中，Coelho等介绍了NEURO-TTRansform 试验的主要结果[3]，这是一项针对新药eplontersen治疗遗传性转甲状腺素淀粉样变性患者的临床试验。在主要分析中，比较了药物治疗组与外部对照组（即既往临床试验[4]中服用安慰剂的参试者）的结局。NEURO-TTRansform 试验没有同时入组安慰剂治疗的患者，因此采用了既往临床试验的历史对照组来比较药物和安慰剂的疗效（图1）。
历史对照（Historical Controls），指的是从既往已有的人群中抽取一组患者，而不是在临床试验中通过同时入组和随机化产生对照组，研究将目前接受新疗法治疗的参与者的结局与既往历史对照组患者的结局进行比较。历史对照组可以是既往临床试验的患者，也可以是现有临床注册数据库的患者，甚至可以是通过临床病历审查确定的患者。
在RCT中，与安慰剂进行比较并非在所有情况中都可行，例如，所研究的疾病已确立有效治疗方法时，让患者使用安慰剂是不符合伦理的[5]。在这种情况下，历史对照可作为随机化安慰剂治疗的替代方法，提供治疗效果比较的信息。
还有一些情况，历史对照也很有用。例如罕见病，由于招募本身就很困难，可以使用历史对照组来代替随机化对照组，以缩小试验样本量[6]。对于结局特别严重或影响儿童等易感人群的疾病，历史对照组也更适合。在这种情况下，即使没有有效的治疗方法，随机化也可能被认为是不能接受的。
RCT依靠随机化来确保分配过程中不存在系统偏倚，从而产生预后因素平衡的治疗组和对照组，保证观察到的治疗差异准确反映治疗效果。使用历史对照组的主要顾虑是，历史对照组的患者可能与治疗组的患者存在系统差异，如果这些差异与治疗结局有关，则分析结果可能会受到干扰，从而使试验结果产生偏差，并降低由此得出的治疗效果估计值的准确性。
混杂因素的潜在来源包括：治疗标准的差异，例如，历史对照组与当前研究参与者的治疗之间，引入了新的治疗方法或治疗指南发生了改变；入组人群的差异，例如疾病严重程度、患者总体健康状况不同；在某些情况下，疾病也可能在不同的研究期间发生变化，例如在 COVID大流行期间，COVID-19的变体随着时间的推移而发生变化。
历史对照的另一个局限性是，过往研究的设计和实施或数据收集可能与当前的研究不同。例如，过往研究可能采用了盲法，而新的单组研究则是开放标签治疗，这可能会影响结局评估。不同研究可能有不同的纳入和排除标准，进一步限制了可比性。
不同研究可能采用不同的流程来收集数据、测量结局和判定终点。对于客观、明确定义的终点（如死亡率）来说，这种问题较小，但对于需要判定或对测量方法敏感的终点（如患者自报告结局）来说，这可能是一个重要的考虑因素[7]。具体的问题可能因历史对照数据来源的不同而有所差异；与来自注册数据库或病历的历史对照相比，来自既往相同方案进行的临床试验的历史对照的差异可能较小。
一种方法是使用单组目标值法（Performance goal），通过多个既往研究确定一个性能目标（如复发率50%），通过与目标值的比较，验证干预措施的有效性。虽然这种方法与使用历史对照组的方法有许多相似之处，但在能获得对照组结果的文献估计值但无法获得患者个体数据的情况下，这种方法更可取。
另一种方法是使用历史对照组的同时也进行随机对照，而不是仅仅依靠历史对照组。这种方法可用于减少对照组的患者人数，同时仍可提供一些随机化数据[8]。
Coehlo等研究者使用了既往研究NEURO-TTR试验的安慰剂组数据，在分析中作为当前NEURO-TTRansform试验的对照组[3]。
具体来讲，为了比较药物与安慰剂，NEURO-TTRansform试验将药物治疗的144名患者与NEURO-TTR试验安慰剂组的60名患者进行了比较，包括3个疗效终点。研究使用倾向评分加权分析法以减少外部对照组和治疗组之间的潜在混杂影响[9]。
根据研究的主要分析，与安慰剂相比，新药eplontersen治疗可使血清转甲状腺素浓度降低70.4%，mNIS+7评分（评估神经病障碍）降低24.8分，Norfolk QOL-DN评分（生活质量评分）降低19.7分（代表改善）。
作者提供的证据表明，这两项试验的设计具有可比性：具有相似的纳入和排除标准，而且两项研究使用相同的终点。
组间的可比性可以通过比较基线期患者特征来评估。正如作者所指出，历史对照组的患者年龄稍大，更多有严重疾病。此外，接受安慰剂治疗的历史对照组中，北美患者的比例较高，而来自南美、澳大利亚和亚洲的患者较少。但比较好的一点是，疗效终点在基线时的分布相似，这支持了对照组的可信度。在主要分析中使用倾向评分和协变量调整，进一步防止了两组人群的协变量失衡。
但即使研究间的基线特征看起来平衡，也不能完全消除对于历史对照与当前患者可比性的担忧。研究设计和患者群体的差异在所难免，其对结果的影响也很难评估。就本研究探索的药物eplontersen 而言，治疗效果的巨大差异程度，可能会减轻人们对使用历史对照组所得结论有效性的担忧。
