4.《国家药品监督管理局关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》（2018 年第 50 号） 第十六条
在ICH指南中，E6（R2）[1]（ICH GCP）分别对研究者和申办者的安全性报告相关要求进行了规范。其中规定，研究者除了试验方案或其他文件（如研究者手册）认为不必及时报告的那些严重不良事件（Serious Adverse Event，SAE）以外，所有SAE都应当立即向申办者报告。研究者还应当遵从关于向监管机构和机构审查委员会（Institutional Review Boards，IRB）/独立的伦理委员会（Independent Ethics Committee，IEC）报告非预期的药物严重不良反应的适用管理要求。在试验方案中规定的对安全评估至关重要的不良事件和/或实验室异常，也应按照报告要求，并在方案中规定的时限内向申办者报告。ICH GCP中同时也规范了申办者对安全性报告的相关要求，申办者应当立即向所有相关研究者/研究机构、相关IRB/IEC、监管机构报告所有严重的和非预期的药物不良反应。对于所报告的死亡事件，研究者应当向申办者和IRB/IEC提供所需要的全部附加资料。
FDA在21CFR 312.32[4]的试验用新药（Investigational New Drug，IND）安全性报告部分中，要求申办者必须及时审查任何来源的与药物安全性相关的所有信息，包括任何临床或流行病研究、动物研究、上市后经验、科学文献报告、未出版科学论文以及申办者之前未向FDA报告的国外监管机构来源的所有信息。
在欧盟范围内，Regulation（EU）No 536/2014[9]第7章为临床试验过程中的安全性报告，也规定了关于药物不良事件的相关报告要求。第40条规定，根据Regulation（EC）No 726/2004建立的欧洲药品管理局应建立并维护报告不良事件和严重不良事件以及可疑非预期严重不良事件（Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions，SUSAR）的电子数据库，该数据库应是Regulation（EC）No 726/2004第24条所述数据库的一个模块。EMA应与成员国合作，制定一种基于网络的标准结构化表格，以便申办者向数据库提交上述安全性报告。第41和42条规定了研究者和申办者对安全性报告的职责以及报告范围，上述要求均与ICH的要求一致。第42条规定，在申办者因为缺乏资源的情况下，没有向第40条（1）中规定的电子数据库报告的可能性，在成员国同意后，申办者可以直接向成员国监管部门报告，由成员国监管部门协助向欧盟电子数据库进行递交。第2011/C 172/01号指南[10]详细规范了关于人用药品临床试验期间产生的不良事件/不良反应报告的收集、确认和递交等活动的各方职责和具体工作流程。
在我国，《药品注册管理办法》[11]第二十八条规定，对于药物临床试验期间出现的SUSAR和其他潜在的严重安全性风险信息，申办者应当按照相关要求及时向药品审评中心报告。《药物临床试验质量管理规范》[12]第二十六条和第四十八条分别对研究者和申办者的安全性报告要求进行了明确的规定，相关要求与ICH GCP内容基本一致。
ICH GCP中规定快速报告应当符合ICH E2A和ICH E2B的适用要求。ICH E2A[2]指南中指出，在临床试验期间，符合（1）严重非预期的药物不良反应的个例安全性报告，和（2）其他发现情况，即除“严重”不良事件或不良反应的个例安全性报告之外，仍有一些情况需尽快向监管机构通报；同时需对每种情况作出医学和科学的判断。例如
在欧盟，Regulation（EU）No 536/2014[9]第41条规定研究者应向申办者报告不良事件和严重不良事件，并继续随访及提交随访报告，以利于申办者及时评估该严重不良事件是否会影响临床试验的风险获益平衡。申办者应详细记录研究者向其报告的所有不良事件。第42条规定了申办者向监管部门递交SUSAR的要求，如果申办者在欧盟范围内多个国家开展了临床试验，应向所有开展临床试验的监管部门递交该临床试验中发生的SUSAR；在临床试验中发生的所有SUSAR，无论是发生在欧盟范围内还是其他国家的临床试验现场，只要是申办者或者与申办者同属一个集团公司或者是其他共同开发伙伴赞助的试验，包含与试验用药物同一活性物质的所有药物临床试验中发生的SUSAR，无论其剂型和剂量或研究适应症如何，均应在规定的时限内向监管部门电子递交。上述关于研究者记录和报告不良事件和严重不良事件，以及申办者递交SUSAR的要求，与ICH GCP相关要求基本一致。
在我国，根据《药物临床试验质量管理规范》[12]及《药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序》[13]，除试验方案或者其他文件（如研究者手册）中规定不需立即报告的严重不良事件外，研究者应当立即向申办者书面报告所有严重不良事件（含SUSAR）及随访报告。试验方案中规定的、对安全性评价重要的不良事件和实验室异常值，应当按照试验方案的要求和时限向申办者报告。申办者应当立即分析安全性信息，以个例安全性报告的方式将SUSAR快速报告给研究者、临床试验机构、伦理委员会。即便对SUSAR的判断，申办者与研究者不一致，也需要快速报告。研究者需及时向伦理委员会报告由申办方提供的SUSAR报告。涉及死亡事件的报告，研究者应当向申办者和伦理委员会提供其他所需要的资料，如尸检报告和最终医学报告。
ICH E2A中对报告时限也进行了规范，对于致死或危及生命的非预期药品不良反应，申办者应在首次获知后尽快告知监管机构（如通过电话、传真或书面材料），最晚不超过7日；在随后的8日内跟踪报告尽可能完善。对于其他非致死或不危及生命的严重非预期不良反应，假如符合快速报告要求，申请人应在首次获知后15日内报告[2]。
FDA 21 CFR 312.32C[4]规定申办者在获知需要报告的安全性报告后，必须尽快（任何情况下均不能超过获悉后15天）通知FDA和所有研究人员，对于致死或危及生命的非预期严重不良反应报告，申办者应在最晚不超过获悉后7天内通知FDA。申办者必须及时调查收到的所有安全性信息，并提交随访报告；如果在调查过程中确认之前不符合快速报告的安全性信息需要进行快速报告，应在确认后15天内提交报告。对于安全性报告的因果关系判定，FDA认为申办者对研究用药物最为了解，因此是否满足SUSAR报告，申办者可以不认同研究者的因果关系判定，仅申办者认为符合与研究用药有关的严重不良事件才需要进行快速报告[5]。
在欧盟，Regulation（EU）No 536/2014[9]第41条规定，研究者应在获知后24小时内向申办方报告严重不良事件。第42条中，关于申办者向监管部门递交SUSAR的时限，与ICH GCP相关要求基本一致。欧盟第2011/C 172/01号指南[10]第7节，还对个例安全性报告的随访提出了更细节的要求，对最初不符合快速报告要求的报告或不符合致死或危及生命要求的报告，在随访后转变为符合快速报告要求或符合致死或危及生命要求的报告时，应将获知信息之日确定为第0天，按照Regulation（EU）No 536/2014[9]第42条规定中的报告时限要求进行快速提交。
在我国，SUSAR报告时限同样与ICH GCP保持了一致，对于致死或危及生命的SUSAR向监管部门递交的时限不得超过7天，并在随后的8天内报告、完善随访信息。非致死或危及生命的SUSAR，应在首次获知后尽快报告，但不得超过15天。
ICH E2A[2]中规定快速报告的内容应标准化，任何一个符合快速报告的药物不良反应，在进行快速报告时，其内容（最低标准）必须满足以下基本要求：①可确认的患者；②怀疑药物；③确定的报告来源；④严重且非预期的不良事件或结局；对于临床试验来源的安全报告，还应包括⑤因果关系的初步评价[2]。之后可继续收集信息，有新的信息时需继续提交随访报告。目前，CIOMS I表格是被广泛接受的报告表格形式。但无论采取何种报告表格，均应包括满足快速报告的基本信息和元素。而在ICH E2B（R3）中对不同类型 ICSR电子传输中使用的数据元素、元素编码规则、元素间逻辑校验关系等内容进行了标准化定义，使得数据规范化[3]。
FDA 21 CFR 312.32规定，在美国发生的严重不良事件，对于报告形式，发起人必须以叙述格式或FDA 3500A表格或FDA可以处理的电子形式提交IND安全性报告。同时应在提交至FDA的告知信的显著位置注明其内容，即“IND安全性报告”。在FDA提出相关要求后，发起人应在收到要求后15个日历日内，尽快提交更多的信息或FDA认为有必要的信息。对于在境外发生的严重不良事件，FDA接受CIOMS I表格。但如果FDA认为需要要求申办者提交不同于FDA 21 CFR 312.32章节规定的报告形式和频率的其他安全性报告，申请人也应该遵从相关要求[4]。
在递交方式上，持有人或申办方可以按照E2B（R3）实施指南通知以XML的格式进行报告，报告内容需要符合E2B的规范要求。FDA在采纳所有的ICH数据元素基础上，增加了本国监管所需的数据元素。同样，在欧盟的区域指南文件中，均花费较大篇幅描述了区域元素要求，包括对ICH规定的数据元素的理解以及在本地的适用方法。我国也已参考ICH E2B（R3）对报告的数据元素进行了相应的要求[16]。
在临床试验用药品临床试验期间的个例安全性报告的管理和递交方面，FDA、欧盟及我国均对临床试验申办者提出了明确要求。在个例安全性报告的各方职责、报告范围和流程、报告时限、报告形式等方面基本上与ICH GCP要求一致。
我国从2018年开始实施ICH E2A指导原则以来，经过近几年来监管要求的不断提升，已基本构建了相应的制度与框架，建立了临床试验中个例安全性报告快速报告的工作程序和相关要求。但在操作细节方面尚未有明确的指导原则，如个例安全性报告的因果关系评价、SUSAR报告的判断原则、潜在SUSAR的揭盲流程等工作所涉及的相关方和职责等。
本研究还开展了针对临床试验期间个例安全性报告存在问题的调研，以及针对临床试验期间个例安全性报告监管的完善建议，详见后续“问卷调研系列”和“建议系列”。
[13] 国家药品监督管理局药品审评中心. 药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序[EB/OL]. [2021-11-10].
[15] 国家药品监督管理局药品审评中心. 药物临床试验期间安全信息评估与管理规范（试行）（2020年第5号）[EB/OL]. [2021-11-10].
感谢课题支持单位在研究过程中给予的大力支持，感谢课题组成员以及研究过程中给予帮助和支持的业界同仁，感谢您的观点和经验的分享！
本篇内容摘自亦弘商学院《新药临床试验期间药物警戒和风险控制研究报告》，已在《中国药事》2022年第36卷第6期“新药临床试验期间药物警戒专栏”中发表，题目为《新药临床试验期间药物警戒和风险控制研究三：药物临床试验期间个例安全性报告监管要求研究》。转载请联系我们，引用请注明来源，侵权追究责任。
通过本篇分享，相信大家已经找到了问题的答案，我国已基本构建了相应的制度与框架，建立了临床试验中个例安全性报告快速报告的工作程序和相关要求，但在操作细节方面尚未有明确的指导原则。那么我国对新药临床试验期间安全性定期报告的监管情况如何？下期将分享安全性定期报告的概述及国内外相关法规和指南，敬请期待！
