时代很重，它总需要一些能干事的人撑起它的辉煌。人生很长，经得起十年八载的埋没与雪藏。晨光不灭，英雄不老。任何一段静寂的日子，都是下一个波澜壮阔的岁月到来的前奏。没有一个春天的惊雷，不是从漫长的冬季走来，一声霹雳，开启下一个万物复苏的轮回。
当默沙东从他的垃圾筐捡回pembrolizumab时，谁也不会知道，在10年后，pembrolizumab会成为新一代的药王。
当2000年卓越网正式上线雷军决定大干一场，不想迎来初代互联网泡沫破灭，在未来的4年资本寒冬下寸步难行，几年的创业历程几乎就是不断找钱不断碰壁的过程，最后只能无奈地把卓越网卖给亚马逊，也就是后来的亚马逊中国，很不幸亚马逊后来也退出了国内市场，但就在雷军卖掉卓越网的半年之后，中国互联网新一波热潮开始，整个电商全面崛起，一个新的时代到来了。
药物作为人类生存的根本，说它是永远的朝阳产业，一点也不为过。所以，不要怀疑创新药在一个追求和平幸福的国度的真正地位。
创业是需要一点运气的。创新药更需要一些运气，但在当下方向是明确的，我们只要顺着这微弱的光芒，必定能够走到下一个辉煌的日子。
ADC经过百余年的历史，如今已经成为大分子肿瘤药物领域的重要一支，一定程度上，提高了大分子靶点的成药性。众所周知，ADC更像是升级版的靶向化疗，不同机制的化疗联用，已经在临床上逐步得到实践，吉利德在ESMO上公布了双ADC I期联用临床试验初步数据，即Sacituzumab govitecan（SG）与enfortumab vedotin（EV）联用作为二线治疗转移性尿路上皮癌（mUC）的方案，客观缓解率高达71%，具有良好的耐受性，进一步证明不同靶点不同机制的毒素双ADC联用开发，或许也是未来可以选择的一种开发路径。在一定程度上，也增强了双毒素单ADC开发的可能性。在我的ADC开发历程中，MMAE相对比DXD的旁观者效应是偏弱的，所以我们可能需要开发一个旁观者效应强一点毒性中弱一点不同于DXD的杀伤机制的毒素，作为下一个时代到来的基石。
ADC依赖靶点表达丰度的杀伤，在众多模型中已经得到了验证，而双抗及多抗ADC，一定程度上提供了这样的可能。同时双抗ADC也增加了肿瘤治疗的广谱性。当然也存在很多问题需要去解决。不同结构的双抗ADC，表现出来的效果也大不相同，这可能需要根据所要解决的问题本身去设计双抗ADC的结构。总而言之，ADC的开发正在变得更加多样化，肿瘤治疗的方式也更加多样化。兴许，双抗双毒素ADC的开发也会成为一种潜在的开发路径。
随着CD3/DLL3双抗，以及TCR-T在肿瘤领域的积极进展，使得我们不得不重新思考CD3在实体瘤中的可能性。DLL3属于比较特异的靶点，但表达量并不是很高，但由CD3/DLL3双抗Tarlatamab 优异的临床表现，我们似乎可以得出一个结论CD3双抗起效可能并不需要多高的表达量，当然不否认表达量越高，可能引导杀伤能力越强。而其中更为关键的或许是靶点对于肿瘤表达的特异性，由此特异性的TCR的开发提供一定的可能性。再者肿瘤微环境本身T细胞的浸润也对CD3双抗治疗起着关键作用。
对于CD3双抗，是否需要引入联用化疗或者ADC的概念，还需要更多的数据来验证，但以当前的单抗药物来看，基本是以联合化疗为主，单一的单抗用药效果较差，这似乎也为CD3双抗的后期开发提供一定的思路。化药作为小分子药物，更利于浸润到肿瘤微环境，造成肿瘤组织的破坏；化药作用于肿瘤细胞，造成肿瘤细胞的杀伤，肿瘤细胞碎片释放，形成一个炎性微环境，引起免疫细胞的趋向作用；对于肿瘤微环境内免疫抑制细胞的破坏，如Treg，TAM。化药在一定程度上可以改善肿瘤外部免疫细胞的浸润。所以，CD3双抗联用化疗似乎也没有什么不可以。同时ADC作为化疗的升级版，CD3双抗联用ADC也在情理之中。不得不说，肿瘤药物的开发正在呈现出更多的可能性。
2021年11月4日，Avidity Biosciences宣布AOC 1001完成首例患者给药，标志着首个抗体偶联寡核苷酸新药正式进入临床阶段。siRNA技术已经进入商业化阶段，主要依赖于GalNac等递送技术。Avidity的AOC技术则将siRNA偶联到抗体上，以抗体起到定向递送的作用，这在一定程度上可以扩展siRNA的可能，不只是集中在肝脏相关的适应症。
2024年3月4日，Avidity Biosciences公布AOC 1001的二期临床扩展研究最新数据，同时宣布提前到今年二季度启动三期临床。AOC 1001靶向DMPK，抗体部分靶向转铁蛋白受体（TfR1），用于治疗一型强直性肌营养不良。Avidity公布了MARIN-OLE的临床数据，安全性方面，药物相关的不良事件发生率为24.3%，最常见相关副作用包括恶心和头痛；无停药；无相关严重性不良事件;不相关的SAEs与DM1一致，包括恶心/呕吐、房颤恶化和胸痛。无患者死亡。从vHOT、握力、CTNL相比自然历史数据都获得显著改善，这些也是三期临床将采用的主要终点和关键次要终点。
RDC是一类具有靶向性的放射性药物。阿斯利康，诺华、拜耳、礼来、强生、百时美施贵宝（BMS）等知名跨国药企此前已通过多种方式加码核药赛道。尤其诺华着重发展该赛道。
2023年10月，礼来宣布以14亿美元收购Point Biopharma，后者的核心产品是放射性药物PNT2002；2023年9月，罗氏旗下基因泰克与PeptiDream达成一项超10亿美元合作协议，双方将发现和开发新型大环肽-放射性同位素（肽RI）偶联药物。
2023年12月，BMS宣布收购RayzeBio，获得该公司基于α核素的差异化放射性药物技术平台和多款在研创新产品，总价值约41亿美元。官方信息显示，RayzeBio管线中走在前面的是 RYZ101，通过向肿瘤输送合成放射性同位素锕-225，有望用于治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤，处于三期临床阶段。
2024年3月19日，阿斯利康宣布，将收购一家名为Fusion Pharmaceuticals的公司，预计交易在今年第二季度完成，交易总额约24亿美元。被收购的公司专注于开发新一代放射性偶联药物（ RDC），核心产品是一款处于二期临床开发阶段的FPI-2265，靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA），用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。
其次减肥赛道，2023年，礼来以19.25亿美元收购Versanis公司，囊获旗下Bimagrumab管线，Bimagrumab是一款靶向ActRⅡ单克隆抗体，通过结合激活素Ⅱ型A和B受体（Activin type Ⅱ Receptor，即ActRⅡ，包括ActRⅡA和ActRⅡB）来阻断ActRⅡA/B信号通路传导。ActRⅡ存在于脂肪和肌肉细胞中，通过激活素受体发出的信号会导致肌肉消耗和脂肪组织中脂肪存储，是潜在的增肌减脂靶点。
在一个行业寒冬之下，目前真正在活跃的，能够有持续研发能力的biotech已经是少数。这确实也给了一定药企机会，但biotech的优势在于灵活快速，一旦机会来临，其实仍然有很大追赶的可能。但以上提到的大多数仍然在探索之中，药物的研发，从来没有尽头，不会因为资本的寒冬而停止了人类对生命以更健康的形式存续的追求。未来后续国内的biotech想单纯依赖follow已经很难立足，贴近现实的药物的优化可能是其能够得到资本青睐的不多的机会之一，拍脑袋的嘴巴科学，还是少一点，验证数据多一点。
对于CRO来说，创新药整个赛道，已经规模性地减少，可能除了头部的CRO还能接生意维持运营，但相比于过去，营收也是大幅度减少。创新药不会消失，但没有特色没有技术壁垒的小规模的CRO，存活下去是非常难的。一个疯狂的时代，过去了。
