上海交通大学医学院附属仁济医院消化科研究员陈豪燕和洪洁、徐州市中心医院肿瘤内科主任张有为、香港大学李嘉诚医学院黄永瀚教授为论文的共同通讯作者。上海交通大学医学院附属仁济医院消化科朱小强博士后、博士研究生黄孝雯、博士研究生胡慕妮、徐州市中心医院肿瘤内科主治医师孙蓉蓉、上海市胸科医院主治医师李剑涛为共同第一作者。
随着人口老龄化的加剧，老年人的癌症患病率正在上升，免疫治疗在这一人群中的应用备受关注。然而，有关老年患者对免疫治疗的反应仍存在争议。过去的研究表明，与年轻患者相比，60岁以上的患者在接受免疫检查点阻断治疗时表现出更好的疗效，但也有研究发现，75岁以上的患者在接受免疫治疗后未见显著延长的生存期。因此探究老年患者对免疫检查点的敏感性及其背后的潜在机制是亟待解决的科学问题。
研究团队首先对4464名肿瘤患者的临床数据进行度多层次的探索，包括荟萃分析、倾向性评分匹配和基于限制性立方样条的多变量Cox回归分析，发现老年患者对免疫治疗表现出更强的敏感性，同时表现出更长的无进展生存期（PFS）。鉴于免疫检查点重点靶向肿瘤微环境中的T细胞，作者通过进一步整合来自187例肿瘤患者的单细胞测序数据，分析发现老年患者肿瘤微环境中的T细胞高表达耗竭和细胞毒性标相关的标志物，同时这些标记物在免疫治疗响应患者的T细胞中也显著上调。由于肠道微生物在调节免疫治疗疗效方面发挥着重要作用，作者进一步分析了782例肿瘤患者的宏基因组数据，发现并鉴定了老年人群特异富集的肠型（Enterotype/Aging-enriched, E/AE），且该肠型中存在更高比例的免疫治疗响应人群。随后研究团队进行了肠道菌群移植（FMT）实验，在小鼠模型中证实携带E/AE肠型的捐献者作为菌群的供体，不仅可以提高PD-1免疫检查点的敏感性，同时还可以重塑肿瘤免疫微环境，表现出T细胞毒性通路激活和TCR克隆的扩增。
综上所述，该项研究从临床角度出发到深层次的机制探索，揭示了老年人群对免疫治疗更加敏感，老年人群特异的肠菌能够增强免疫治疗的疗效，为临床实践中筛选潜在的免疫治疗响应者提供了新策略。同时年龄特异的肠型来源的FMT能增强免疫治疗疗效，为优化免疫治疗策略提供了新的方向。
Cell Press细胞出版社公众号特别邀请陈豪燕研究员代表研究团队接受了专访，为大家进一步详细解读。
总体来讲，我们首先纳入了4464例来自25个免疫治疗的临床队列数据，这些样本主要来自黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾透明细胞癌。为了证实年龄与免疫治疗疗效的相关性，我们运用了四个独立的分析方法，包括（1）将样本按年龄间距分组，比较每个年龄组中响应者的比例，通过该方法发现，响应者的比例随着年龄段的增加而逐渐增加；（2）以60为截断值，对纳入的队列进行荟萃分析，结果发现老年组（60）的响应率显著高于年轻组（≤60）；（3）通过倾向性评分匹配分析，在矫正完除年龄外的其他因素后，老年组的响应率显著高于年轻组；（4）基于限制性立方样条的多变量Cox回归分析，发现年龄和患者的风险比呈线性负关系，即随着年龄的增加，患者的风险比逐渐减小，并在60岁附近出现截断值。上述四种方法均得出一致的结果，即老年人对于肿瘤免疫治疗更加敏感。
2011年，肠型(Enterotypes)的概念首次在《自然》杂志上由Arumugam等学者提出，该研究发现可以将人类肠道微生物组分成稳定的3种类型，因为这3种类型不受年龄、性别、体重以及地域限制，表现出较高的稳定性，与人类血型的分型方法具有很高的相似性，所以将其命名为“肠型”。
本研究通过分析人群中肠道微生物组数据，创新性地发现一类在老年人群中富集的肠型（Enterotype/Aging Enriched, E/AE），携带该肠型的人群更倾向于免疫治疗响应者，因此该发现将有助于筛选潜在对免疫治疗响应的人群；此外，携带该肠型的人群可以作为潜在的菌群移植（FMT）的供体来源，用于改善甚至逆转一部分对于免疫治疗抵抗的患者。
承接本研究的结果，未来还可行相应的前瞻性临床试验，主要包括以下两方面：入组免疫治疗队列的人群，验证E/AE肠型的人群是否对免疫治疗更加敏感；将关键的五个菌制成胶囊，在人群中行FMT实验并使用免疫检查点，观察同时接受胶囊和免疫治疗的人群是否免疫治疗效果更佳。
陈豪燕，博士生导师，上海交通大学医学院附属仁济医院研究员，在Cell Host Microbe、Cell Metabolism、Cell等国际学术期刊发表通讯作者论文二十余篇，主要研究方向为肠道菌群与肿瘤免疫治疗。
洪洁，博士生导师，上海交通大学医学院附属仁济医院消化科研究员。主要研究方向为肠微生态失衡与慢性肠病发生发展机制研究，在Cell、Cell Metabolism、Cell Host & Microbe、Cell Reports Medicine和Gut等国际学术期刊发表通讯作者论文三十余篇。2018年获国家科技进步二等奖（排名第三），2023年获中国抗癌协会青年科学家奖。
张有为，医学博士，徐州市中心医院肿瘤内科主任医师，担任徐州市医学会肿瘤化疗与生物治疗专委会副主任委员/侯任主委等学术职务。主要从事非小细胞肺癌基础与临床研究，主持国家自然科学基金4项。
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