2023年9月9日-9月12日，多项重磅研究在WCLC大会公布了最新结果。其中，抗HER3 ADC药物Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）的关键Ⅱ期研究（HERTHENA-Lung01）以口头报告形式公布了最新数据（摘要号：OA05.03）[1]，并同步发表于《Journal of Clinical Oncology》。结果显示，对于EGFR TKI耐药和铂类药物化疗（PBC）经治的EGFR突变NSCLC患者，HER3-DXd表现出具有临床意义且持久的疗效，ORR为29.8%，中位DOR 6.4个月，中位PFS和中位OS分别为5.5个月和11.9个月。有望为EGFR TKI耐药和PBC经治的EGFR突变NSCLC患者提供一种新的强效治疗选择，为患者带来更多希望。小编看到此研究，产生一些思考，可能读者也有同感，一起来头脑风暴吧。
HER3是EGFR家族蛋白之一，通过与EGFR或HER2形成异源二聚体从而激活下游的信号通路。在83%的原发性NSCLC以及81%-100%携带EGFR突变的NSCLC肿瘤中报告了HER3表达[3,4,5]。HER3表达与晚期肿瘤增殖，转移时间缩短和生存率降低有关[6]。在EGFR TKI耐药的细胞中HER3蛋白表达相对增加[7]。并且，在EGFR突变患者中TKI治疗前后进行对比，发现HER3表达显著增加[5]。总体而言，HER3可能是EGFR TKI耐药的EGFR突变NSCLC的重要分子治疗靶点。
HER3-DXd是由靶向HER3的全人源单克隆抗体（Patritumab）与优化的拓扑异构酶Ⅰ依喜替康衍生物 (DXd) 通过稳定的基于四肽的可裂解连接子组成。HER3-DXd与肿瘤细胞表面的HER3受体结合，通过内吞作用进入肿瘤细胞内部后被溶酶体蛋白酶裂解并释放载药DXd，随后DXd进入细胞核发挥肿瘤杀伤作用。由于载药具有膜渗透性、连接子可裂解的特点，HER3-DXd还可发挥旁观者效应[9]。
根据U31402-A-U102研究的获益-风险评估，剂量递增组的入组提前结束。共纳入225例患者接受了每3周一次5.6mg/kg剂量的HER3-DXd治疗，115例（51%）患者有脑转移病史，分别有72例（32%）和75例（33%）患者基线时存在脑转移和肝转移。所有患者既往接受过全身治疗的中位线；所有患者既往均接受过EGFR TKI和PBC，其中209例（93%）患者既往接受过三代EGFR TKI治疗。128例（56.9%）接受过其他EGFR TKI和三代EGFR TKI治疗[10]。
总人群中，经BICR确认的ORR为29.8%；疾病控制率（DCR）为73.8%；中位缓解持续时间（DOR）为6.4个月；中位无进展生存期（PFS）为5.5个月；中位总生存期（OS）为11.9个月。 在209例接受过第三代EGFR TKI和PBC治疗的亚组中，ORR也达到29.2%，DCR为72.7%。中位PFS和中位OS分别为5.5个月和11.9个月。
安全性方面，HER3-DXd在重度经治患者的不良事件（AE）可控可耐受，任意级别的血液学毒性在用药早期发生，可逆转。≥3级治疗相关TEAE发生率为45.3%。药物相关AE导致16例患者停药（7.1%），12例患者（5.3%）发生药物相关间质性肺病（ILD，9例为1/2级，2例3级，1例5级）。 HERTHENA-Lung01研究证实，HER3-DXd在EGFR TKI和PBC经治的EGFR突变NSCLC患者中表现出具有临床意义且持久的疗效，并且在脑转移患者中同样显示出颅内活性。HER3-DXd的安全性良好，不良反应可管理。总体而言，HER3-DXd可为EGFR TKI和PBC经治的EGFR突变晚期NSCLC患者提供一种极具希望的治疗选择。
值得一提的是，在第三代EGFR TKI治疗进展的患者中评估HER3-DXd对比PBC的Ⅲ期HERTHENA-Lung02研究，以及探索HER3-DXd联合奥希替尼的Ⅰ期临床研究正在进行中。另外，本次大会中还公布了靶向EGFR和cMET的ADC药物AZD9592的首次试验EGRET的研究设计。期待更多ADC药物在肺癌领域取得新的突破，为更多患者带来改变生存结局和生活治疗的质量选择。
