食管癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其早期症状不明显，发现时多已失去手术的机会。目前，不可切除局部晚期食管癌标准治疗方案为同步放化疗，放疗主要关注的是靶区范围和照射剂量。随着多项前瞻性研究和回顾性研究发现，累及野照射（Involved Field Irradiation，IFI）与淋巴结引流区预防照射（Elective Nodal Irradiation，ENI）的疗效基本相似，且IFI治疗副反应明显减少[1]。靶区范围已基本达成共识为累及野照射。但放疗剂量一直存在较大争议，欧美国家基于RTOG9405研究一直将50.4Gy作为标准剂量，但中国食管癌与西方国家在病理类型、生物学行为等方面大有不同，行根治性放疗剂量仍倾向于60Gy，虽然循证医学证据不充分。本文将梳理不可切除局部晚期食管癌根治放射治疗的经典研究，探讨放疗剂量、放化疗联合免疫等临床热点问题。
1999年发表的一项随机对照试验，首次证明同步放化疗生存期优于单纯放疗。自1986-1990年共入组123例T1-3 N0-1M0食管癌患者，其中鳞癌患者占比84%，61例同步放化疗组（PF+RT 50Gy/25fx ENI），62例单纯放疗组（64Gy/32fx ENI）。结果显示，单独放疗组的病灶残余率高于同步放化疗组（37% vs. 25%），同步放化疗较单纯放疗有明显的生存优势(5y-OS 26% vs.0%，p＜0.001)。该研究奠定了同步放化疗成为食管癌特别是局部晚期食管癌主要的非手术治疗方式。然而，放化疗后的肿瘤残存率仍高达25%,局部复发率为45%,远处转移率为21%。相比其他恶性肿瘤（如肺癌和头颈部恶性肿瘤）的根治性同步放化疗（dCRT），食管癌标准剂量相对较低，其局部区域控制率也较低。后续开展多项临床研究目的是期望通过增加放疗剂量带来生存获益。有研究认为高剂量放疗可提高局控率、改善生存，但也有研究认为提高剂量未能带来生存获益，且可增加不良反应事件发生率。然而，随着放疗技术的发展，IMRT、同步整合加量IMRT（ SIB-IMRT）、容积调强弧形治疗等技术，被证实比3DCRT具有更好的靶区适形性，并可减少重要脏器如心脏、肺等组织的受量。因此，目前CSCO指南中，推荐有条件的单位，选择IMRT。那么，在现代放疗技术的支持及化疗药物更加规范合理使用的条件下，提高放疗剂量能否实现更好的肿瘤控制、延长生存呢？
该研究回顾性分析了美国国家癌症数据库（NCDB）2004-2012年期间6854 例接受根治性同步放化疗的食管癌（详见图2）， 其中接受放疗剂量为 50.0～50.4Gy组3821例，＞50.4Gy组3033例，结果显示两组患者生存率相近（P=0.35），进一步将51～54、55～60、＞60Gy组分别与50.0 ～ 50.4Gy组比较，生存也均相近（表1和图3）。亚组分析显示鳞状细胞癌、接受IMRT以及颈段食管癌患者中增加放疗剂量并未带来生存获益。该研究表明，食管癌应用现代放疗技术行根治性放疗时，50.4Gy仍为最合适的放疗剂量。
这是一项前瞻性、多中心、双臂、分层、III期随机对照临床研究，采用现代放疗技术食管癌同步加量（HD组：可见病灶给予6160cGy、亚临床病灶给予5040cGy），对照组（SD组）采用5040cGy这一标准治疗剂量。本研究自2012年9月至2018年6月期间共260例患者纳入该研究（图4）， 61.9%为SCC，38.2%为AC（包括3例其他），主要终点是局部无进展生存期，次要终点是局部区域控制率、OS和毒性。中位随访时间为50个月，SD组的3年局部无进展生存率为70%，而HD组为73%（p=0.62）。SCC和AC的局部无进展生存率在SD组和HD组分别为75%与79%和61%与61%（无显著差异）。SCC患者1年的无进展生存率为60％，AC患者为50％，SD组和HD组之间无显著差异（P=0.5）。SD组和HD组3年的OS率为41％ vs 40％。4级和5级毒副反应两组无明显差异(P = 0.15)，SD组发生率分别为13%和3%，而 HD 组分别为14%和8%（见表2）。对复发模式进行分析发现，仅食管原发灶复发率为62.4%（SD 59.6%，HD 65.9%），原发灶+累及野淋巴结 17.2%（SD 21.2%，HD12.2%），仅野内淋巴结8.6%（SD 7.7%，HD9.8%）,野外淋巴结11.8%（SD 11.5%，HD 12.2%）。 ARTDECO研究相比INT 0123研究：1. 化疗方案由顺铂+氟尿嘧啶4周方案改为卡铂+紫杉醇周方案；2. 采用同步加量技术；3.使用IMRT、VMAT等更先进的放疗技术；ARTDECO研究表明，对于接受dCRT的食管癌患者而言，放疗剂量从50.4Gy增加至61.6Gy并没有改善患者的局部控制或生存，50.4Gy仍是食管癌dCRT的标准放疗剂量。图 4 CONSORT流程图
综上，除了INT0123研究外，以上研究均应用现代放疗技术，最终研究结果显示增加放疗剂量未能带来明显局部控制或生存获益，且高剂量组放疗相关不良反应发生率有所增加，认为50Gy或50.4Gy标准剂量仍为最合适的根治性放疗剂量。但仍有多项回顾性研究及Meta分析报道≥60 Gy的放疗剂量可改善局部控制、提高生存，且不良反应可耐受[7-9]。在上述研究中分析失败模式时发现，即便应用现代放疗技术，不论高剂量（≥60Gy）还是标准剂量50.4Gy同步放化疗后，26-50％患者发生局部区域复发，且这部分患者中，约80-90％进展发生在GTV内，因此，也许60Gy左右的剂量尚未达到控制肿瘤的阈值剂量，且食管癌放疗疗效不仅与放疗总剂量有关系，肿瘤的体积、部位、联合治疗方案、营养以及免疫状态等都是影响食管癌根治性同步放化疗疗效的重要因素，尤其是免疫时代到来，放疗联合免疫治疗时更是有许多未知因素值得我们进一步探讨。
放疗联合免疫能够协同增效，对于局部晚期不可切除食管癌，同步放化疗联合或序贯免疫治疗是临床试验的热点，未来极有可能成为新的标准治疗模式。放疗联合免疫治疗模式中，放疗联合免疫治疗的时机（同步、序贯、诱导）、放疗靶区和照射剂量如何调整？如何平衡疗效与毒性？在未来需要积累更多的经验，积极的进行探索和研究。
该研究是一项卡瑞利珠单抗联合放疗治疗不可手术局晚期食管鳞癌的单臂、单中心、开放、Ib期探索性临床研究（NCT03222440），自2017年7月至2018年7月，共入组了20例患者，于第1天给予卡瑞利珠单抗 200mg Q2W（4周为1周期，共8周期），免疫治疗的第2天开始化放疗（54~60Gy、1.8~2/30F）(图8)。结果显示，中位随访23.7个月，1年和2年OS率分别为85.0%和69.6%；PFS率分别为80.0%和65.0%（图9）。最常见的治疗相关的3级不良事件包括放射性食管炎(20%)和食管瘘(10%)，8例(40%)患者发生了严重的治疗相关不良事件，与既往报道的不良反应发生率相当。6例患者出现肿瘤复发（1例局部复发、3例远处转移、2例局部复发合并远处转移）。虽然该研究入组的人数较少，但是发现免疫联合同步放化疗的生存率比既往同步放化疗报道更高，显示了良好的前景，提供了一种新的治疗手段。基于该小样本研究，2022年CSCO指南首次提到免疫联合同步放化疗的治疗在不可切局晚期食管癌中安全性及疗效较好（注释h）。
该研究一项单臂、II期临床试验，自2019年11月至2021年1月，入组42例III-IVA期食管癌患者，所有患者均接受同步放疗（50.4 Gy/28次）、化疗（紫杉醇50mg/m2联合顺铂25mg/m2，每周重复，共5个疗程）以及特瑞普利单抗（240mg静滴，每3周重复，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性，最长用药时间为1年）。40例患者顺利完成放化疗。结果显示，放化疗后3个月，根据PET-CT和内镜进行疗效评估。42例中有26例（62%）达到CR，9例（21%）达到PR，2例（5%）SD，5例（12%）PD，中位缓解持续时间为12.1个月（95%CI：5.9-18.2）。中位随访14.9个月后，1年OS率为78.4%（95%CI：66.9-92.0）；1年PFS率为54.5（95%CI：41.3-72.0）（图10）。最常见的3级及以上毒性为淋巴细胞减少（36例，86%）和白细胞减少（8例，19%），1例（2%）死于与治疗相关的肺炎。
图11 原发队列生存曲线、免疫诱导后同步放化疗（2022年ASTRO回顾性研究）[13] ：
虽然有多项针对局部晚期不可切除食管癌的放化疗联合免疫临床研究，但目前公布数据的并不多，综上研究(表3)，目前不可切除局部晚期食管癌治疗方案主要是根治性同步放化疗的基础上优化免疫方案，总结不难发现，去放疗之路仍遥遥无期。另外，目前有5项随机的Ⅲ期临床试验（表4）正在进行中：RATIONAL-311、ESCORT-CRT和KUNLUN三项研究均是比较替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗以及度伐利尤单抗联合根治性放化疗(dCRT) vs安慰剂+dCRT治疗局部晚期食管癌患者的疗效和安全性。KEYNOTE-975研究主要目的是探索帕博利珠单抗诱导联合dCRT在局部晚期不可切除食管癌中的疗效。SKYSCRAPER-07研究是同步放化疗序贯免疫治疗的Ⅲ期临床研究，试验组接受的是根治性同步放化疗后序贯PD-L1单抗（阿替利珠单抗）联合或不联合TIGIT单抗（Tiragolumab）。期待这些研究能明确免疫联合同步放化疗的作用和意义。
