酪氨酸激酶 （TKI） 在晚期结直肠癌（CRC）的靶向治疗中至关重要。安罗替尼是一种多靶点TKI，先前已在先前的研究中被证明具有治疗益处。环状RNA（circRNA）与CRC的进展有关，其独特的结构稳定性可作为有前途的生物标志物。然而，在靶向治疗时代，与circRNA相关的详细分子机制和特异性生物标志物仍然模糊不清。
在新发结直肠癌患者中，20%的患者在诊断时有转移性疾病，25%的局限性疾病患者会发生转移。靶向治疗，如多靶点 TKI，对于治疗晚期结直肠癌很重要。在42种具有临床前抗肿瘤功效的TKIs中，只有部分患者对药物敏感。为了解决靶向治疗临床转化的困境，研究人员一直在探索ncRNA在耐药机制和生物标志物中的作用。
受体酪氨酸激酶（RTK）是跨膜糖蛋白，在血管生成中起重要作用，酪氨酸激酶（TKIs）已成功用于治疗各种实体瘤。安罗替尼是一种新型口服小分子TKI，通过靶向VEGFR1/2/3、c-Kit、PDGFR-α、FGFR1、FGFR2和FGFR3抑制多种实体瘤的血管生成和肿瘤细胞增殖。与其他抗血管生成药物相比，安罗替尼具有广泛的抗癌作用。正在进行的临床试验正在研究其在胃肠道肿瘤中的疗效，并进一步关注其在辅助治疗中的潜力。
我们的研究结果表明，安罗替尼对高 circHAS2 水平的 CRC 患者具有特异性益处。一项临床研究（ALTER-C001）表明，安罗替尼联合XELOX方案用于一线治疗和维持治疗，对转移性CRC患者有适度的获益。基于我们的临床前数据，我们在瑞金医院（ClinicalTrials.gov 注册号：NCT05262335）启动了一项临床试验，以评估安罗替尼联合XELOX方案在晚期胃肠道肿瘤患者中的疗效和安全性。CircHAS2 表达水平被用作分层标准，以探索晚期 CRC 患者的治疗反应（图 8A）。利用包含 70 个 CRC 标本的组织样本库，52.9% 的CRC病例表现出高 circHAS2 水平（图 8B）。在基于安罗替尼的化疗之前、期间和之后进行非侵入性成像和血清肿瘤标志物评估，以评估治疗反应（图 8C）。
目前，14例已接受治疗的晚期结直肠癌患者，7例被归类为circHAS2高表达。已经汇编了患者的临床信息和基因突变细节。值得注意的是，计算机断层扫描显示 A 组队列的原发肿瘤大小显著减少（图 8D）。与低表达circHAS2的B组队列相比，A组表现出更高的肿瘤缓解率，疾病控制率（DCR）为100.0%，总缓解率（ORR）为57.1%（图8E）。所有级别治疗中出现的不良事件 （TEAE） 的总发生率为 71.4% （10/14），≥ 3 级 TEAE 的总发生率为 28.5%。主要事件包括中性粒细胞计数减少（14.2%）、血小板计数减少（14.2%）、手足皮肤反应（14.2%）和高血压（7.1%）。值得注意的是，血清肿瘤标志物CEA、CA125和CA19-9的减少与CRC的良好预后密切相关，特别是在特定的A组患者中，与良好的预后一致（图8F）。从这个意义上说，我们初步的PDO和PDX模型显示出很强的治疗反应性，可以作为人类状况的强大代理。鉴于肿瘤负荷的减少与患者的生存预后密切相关，我们的初步临床反应可能预示着有利的长期生存结果。
综上所述，本研究揭示了安罗替尼对结直肠癌的抑制作用。CircHAS2 不仅通过传统的 ceRNA 机制上调 CCNE2，而且还破坏 USP10 和 p53 之间的结合，从而增加 CCNE2 的表达。这可以为安罗替尼调节的circHAS2在抑制CRC增殖中的双向调节作用提供全面的概况。circHAS2 高表达的患者对安罗替尼更敏感，使其成为靶向治疗的潜在分子生物标志物。
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