剧烈的术后疼痛不仅使患者严重不适，也会因强烈的应激反应而延迟术后恢复，甚至诱发并发症。良好的疼痛管理是加速康复外科的重要内容，可促进患者术后恢复、缩短住院时长、降低住院医疗成本、提高患者满意度。术后常用的全身镇痛药物包括阿片类药物、非甾体抗炎药（nonsteroid anti‑inflammatory drug, NSAID）/对乙酰氨基酚、、右美托咪定等，每种药物都有其特点和相关的副作用。联合使用不同种类的镇痛药物以改善镇痛效果、减少药物相关不良反应是多模式镇痛的目的，医师应根据患者情况选择个体化术后镇痛方案。本文就术后镇痛药物应用的临床研究现状进行综述。
阿片类药物是最常用的镇痛药物之一，在术后中、重度疼痛治疗中发挥着重要作用，是多模式镇痛中的重要组成部分（表1）
但阿片类药物的使用也会带来一些副作用，包括恶心呕吐（约30%），瘙痒（2%~10%），镇静、呼吸抑制（0.8%~3.6%），甚至呼吸或呼吸心脏停搏（0.38%~0.62%）[6~7]。这些不良事件的发生会造成患者恢复延迟、恢复室停留时间延长、住院时间延长、意外再入院率增加甚至死亡，导致医疗成本升高。长期使用阿片类药物还会引起便秘等，并伴随远期预后恶化[8]。因此临床医师对术后阿片类药物的使用应谨慎。
不同阿片类药物在不良事件发生率方面有所不同。一项荟萃分析比较了不同阿片类药物用于自控静脉镇痛达到等效剂量时副作用的发生情况。在增加术后恶心呕吐的风险方面丁丙诺啡高于吗啡，而芬太尼低于吗啡；在引起皮肤瘙痒方面纳布啡、布托啡诺、美沙酮、哌替啶的作用弱于吗啡；在加深镇静评分方面哌替啶、芬太尼和氢吗啡酮弱于吗啡；在镇痛满意度方面曲马多差于吗啡，而羟考酮、阿芬太尼、瑞芬太尼、芬太尼和哌替啶优于吗啡[6]。
阿片类药物导致的呼吸抑制是少见但具有潜在致命风险的不良事件。在一项系统回顾中，不同药物呼吸抑制发生率分别为舒芬太尼3.6%、阿芬太尼2%、瑞芬太尼1.9%、吗啡0.8%[6]。呼吸停止或呼吸心搏停止是呼吸抑制最严重的结果。在一项针对670多万例外科住院患者的回顾性调查中，90%患者使用了阿片类药物和（或）镇静药物，0.62%患者发生了住院期间呼吸或呼吸心搏停止；阿片类药物的使用是呼吸或呼吸心脏停搏的独立危险因素，合并使用镇静药物会进一步增加这种风险[7]。
阿片类药物对肿瘤患者远期预后的影响是另一个令人关注的问题，但目前这方面的临床研究有限且相互矛盾。有研究报道在三阴性乳腺癌患者术中使用大剂量阿片类药物对术后无复发生存率具有保护作用[4]；但也有研究报道在肺癌手术患者术中大剂量使用阿片类药物或术后持续应用阿片类药物伴随术后生存时间缩短[8~10]。造成这种差异的原因可能与肿瘤类型及基因型有关，另外也缺乏高质量随机对照研究的结果。因此阿片类药物与肿瘤结局的关系还需要进一步研究阐明。
NSAID通过抑制环氧化酶（cyclooxygenase, COX）活性和前列腺素合成而发挥抗炎、镇痛作用（表1）。多数NSAID（如布洛芬、酮咯酸、氟比洛芬酯、氯诺昔康、双氯芬酸、吲哚美辛等）可同时抑制COX‑1和COX‑2；少数NSAID（如塞来昔布、罗非昔布、帕瑞昔布等）选择性抑制COX‑2[11]。对乙酰氨基酚不属于NSAID，其具有解热镇痛作用，但抗炎作用较弱。
NSAID和对乙酰氨基酚是多模式镇痛中最常用的非阿片药物，与阿片类药物复合用于术后镇痛可明显改善镇痛效果、减少阿片类药物的用量[12~13]。在一项系统回顾中，对乙酰氨基酚、非选择性COX或选择性COX‑2复合吗啡用于术后镇痛时，吗啡消耗平均减少量分别为8.68、9.45 mg和10.67 mg，但三种药物之间无明显差异[14]。联合使用对乙酰氨基酚和NSAID比单用其中任何一个药物可起到更好的镇痛作用[15]。美国《术后疼痛管理指南》建议，所有手术患者的术后镇痛方案都应该纳入NSAID和（或）对乙酰氨基酚（除非有禁忌证）[16]。最近的一项荟萃分析显示，超前（术前用药，术后不再用药）或预防性（术前用药，术后继续用药）给予NSAID可能比单纯术后给药更好地改善镇痛、减少吗啡消耗，但还需要进一步研究证实[17]。
NSAID和对乙酰氨基酚改善镇痛效果、减少阿片类药物消耗的作用可能有助于促进患者术后的早期恢复。有系统回顾和荟萃分析显示，NSAID和对乙酰氨基酚的使用减少了术后恶心呕吐的发生[14]；在一项荟萃分析中，吗啡复合NSAID用于结直肠手术患者术后镇痛，明显改善了胃肠道功能，表现为术后排气排便时间缩短、可进食固体食物时间提前[18]。在随机对照研究中，术后复合氟比洛芬酯、帕瑞昔布或对乙酰氨基酚镇痛减少了高危患者术后谵妄的发生[19‑21]。
另一方面，使用NSAID也存在一些顾虑。如一项Cochrane回顾显示，围手术期给予NSAID可能使术后Cr水平轻度升高[22]；一项纳入17项研究、涉及26 098例结直肠手术患者的荟萃分析报道，虽然随机对照研究中吻合口瘘的发生率差异无统计学意义，但围手术期使用NSAID伴随吻合口瘘的风险增加[23]。多项系统回顾/荟萃分析的结果表明，围手术期短时间（不超过7 d）使用非选择性COX或选择性COX‑2并未增加严重不良事件（包括肾功能不全、出血、骨骼/组织不愈合、胃肠道并发症及心脏事件等）的发生[24~25]。即便如此，临床医师在使用NSAID时仍应权衡利弊，特殊高危群体（如合并慢性肾脏病、严重心脏病的患者或接受冠状动脉旁路移植术的患者）应避免使用此类药物。
主要通过竞争性拮抗谷氨酸NMDA受体发挥作用。亚剂量（静脉注射≤1 mg/kg，静脉输注≤20 μg·kg−1·min−1）不引起意识丧失，但仍然有良好的躯体镇痛作用，因此常作为多模式镇痛的一部分。普通是左旋和右旋镜像异构体的消旋混合物，其中右旋（S‑）的镇痛作用是消旋的2倍，而精神副作用减少（表1）。
用作围期间辅助药物时可改善术后镇痛。2018年的一项Cochrane系统回顾纳入了130项随机对照研究，涉及8 341例各类手术患者，结果显示围手术期小剂量（0.25~1.00 mg/kg负荷量，2.00~5.00 μg·kg−1·min−1输注）可明显减少48 h内阿片类药物消耗、降低疼痛评分，而精神副作用差异无统计学意义[26]。最近的一项荟萃分析纳入了12项随机对照研究共905例接受各类手术的患者，发现期间给予S‑降低了术后24 h内的疼痛评分，减少了术后12 h内的吗啡消耗，精神副作用差异无统计学意义但有增加趋势[4]。降低S‑剂量（0.015 mg·kg−1·h−1输注）可能有助于减少精神并发症发生[27]。
在术后镇痛方面，常与阿片类药物复合用于患者自控镇痛。一项荟萃分析纳入了19项随机对照研究（1 349例成年人、104例儿童），复合阿片类药物自控镇痛使术后24 h内疼痛评分降低了32%、24 h内阿片类药物消耗降低了28%、术后恶心呕吐减少了44%，而幻觉发生率差异无统计学意义[28]。另一项荟萃分析纳入了36项随机对照研究的2 502例患者，同样发现复合阿片类药物自控镇痛减轻了术后6~72 h疼痛强度，减少了术后24~72 h吗啡消耗，降低了恶心呕吐发生率，仅少数研究报道了精神副作用[29]。
也被用于局部给药。一项系统回顾纳入了17项随机对照研究，观察关节（主要是膝关节）内注射（0.25~2.00 mg/kg）的镇痛效果，结果有15项研究报道关节内注射降低了疼痛评分、减少了阿片类药物消耗[30]。一项系统回顾纳入了89项随机对照研究，观察添加药物对局麻药伤口浸润镇痛效果的影响，其中12项研究中添加了（0.5~2.0 mg/kg）；但分析后认为复合局麻药用于伤口浸润未能明显改善镇痛效果。与局麻药复合也被用于外周神经阻滞，但这方面的研究少、效果不确切，且可能增加副作用[31~32]。目前局部给药并不是常规推荐的镇痛方法。
右美托咪定是选择性α2受体激动剂，具有镇静、镇痛、抗焦虑、抗交感效应（表1）。右美托咪定作为辅助用药与阿片类药物复合用于术后自控静脉镇痛可改善术后镇痛效果。2017年的一项荟萃分析纳入了18项随机对照研究共1 284例患者，结果显示，右美托咪定复合阿片类药物自控镇痛降低了术后48 h内静息疼痛评分和术后24 h内运动疼痛评分，减少了术后48 h内阿片类药物消耗，也减少术后恶心呕吐及瘙痒的发生[33]。2019年的一项荟萃分析纳入了9项随机对照研究共907例患者，观察右美托咪定（背景速度0.02~0.08 μg·kg−1·h−1、自控量0.01~0.08 μg/kg）对舒芬太尼自控镇痛效果的影响，结果也显示右美托咪定降低了术后48 h内的疼痛评分和舒芬太尼用量，减少了恶心呕吐和瘙痒的发生，提高了患者的镇痛满意度，而低血压和心动过缓两组间差异无统计学意义[34]。此外，有研究报道右美托咪定复合阿片类药物用于术后镇痛还可改善患者的术后睡眠质量[35]；睡眠改善对患者预后的影响还需要进一步研究。
右美托咪定用作局麻药佐剂可延长外周神经阻滞的持续时间，该作用与地塞米松类似。2020年的一项荟萃分析纳入了9项随机对照研究共580例患者，右美托咪定与局麻药复合用于股神经阻滞明显降低术后48 h疼痛评分，此外也延长了镇痛时间、减少了阿片类药物消耗，但增加了低血压发生[36]。2021年的一项系统回顾纳入了10项随机对照研究，比较静脉注射右美托咪定与神经周围注射右美托咪定（0.5~1.0 μg/kg）对外周神经阻滞效果的影响；结果显示神经周围注射右美托咪定可延长感觉和运动阻滞时间并缩短神经阻滞的起效时间[37]。2021年的一项荟萃分析纳入了6项随机对照研究共354例患者，比较右美托咪定与地塞米松作为局麻药佐剂对外周神经阻滞效果的影响，发现两者在镇痛效果方面相当，但地塞米松更多减少阿片类药物消耗[38]。右美托咪定用作局麻药佐剂的副作用是增加心动过缓和低血压的发生，并会产生镇静作用[39]。
右美托咪定与局麻药复合鞘内给药也可明显延长神经阻滞时间。2020年的一项荟萃分析纳入了24项随机对照研究共1 460例手术患者，鞘内注射右美托咪定（2~10 μg，与局麻药复合使用）使术后镇痛时间平均延长了191 min，并降低了术后24 h的疼痛评分，减少了术后寒战的发生，而未增加不良事件[40]。另一项荟萃分析纳入了鞘内注射5 μg右美托咪定的25项随机对照研究共1 478例患者，结果同样发现右美托咪定延长了感觉、运动神经阻滞时间和需要补救镇痛的时间，但增加了心动过缓和低血压的发生[41]。因此虽然鞘内注射右美托咪定的剂量很小，但仍需注意不良事件的发生。
右美托咪定作为局麻药佐剂也被用于伤口浸润镇痛。2019年的一项荟萃分析纳入了5项随机对照研究共294例腹部手术患者，右美托咪定（1~2 μg/kg）复合局麻药伤口浸润明显降低了术后24 h内的疼痛评分和镇痛药物消耗[42]。2021年的一项荟萃分析纳入了62项随机对照研究共330例腰椎手术患者，右美托咪定复合局麻药进行伤口浸润明显降低了术后4、24 h静息痛和术后6 h运动痛评分，并减少了镇痛药消耗、延长了首次补救镇痛时间，也减少了术后恶心呕吐的发生[43]。
需要注意的是有关右美托咪定用于术后镇痛的研究多数样本量较小，很多研究没有报道对不良事件的观察。因此解读右美托咪定的临床应用研究结果时仍应谨慎。
阿片类药物仍然是围手术期最常用的全身镇痛药物，但其副作用值得关注（尤其是大剂量使用时）。NSAID和对乙酰氨基酚是多模式镇痛中最常用的非阿片类药物，可改善镇痛效果、减少阿片类药物使用，但应注意其禁忌证和潜在危害。围手术期使用可改善术后镇痛效。
