对乙酰氨基酚是非阿片类多模式镇痛方案中的重要组成部分，可以有效减少骨科术后阿片类药物的用量，缓解术后疼痛。
尹凤（第一作者），马维（共同第一作者），熊柳林，王廷华，李茜（通讯作者），刘飞（共同通讯作者）
对乙酰氨基酚是非阿片类多模式镇痛方案中的重要组成部分，可以有效减少骨科术后阿片类药物的用量，缓解术后疼痛。静脉注射用4g/d对乙酰氨基酚的阿片类药物节约效应已经被许多研究证实。然而，中国食品药品监督管理局(China Food and Drug Administration，CFDA) 推荐的2g/d对乙酰氨基酚的有效性和安全性还并未明确。
在这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究中，235名接受择期骨科手术的患者被随机分配接受静脉注射对乙酰氨基酚（500mg/50ml，每6小时一次，持续24小时）或安慰剂（50ml生理盐水）。主要结局指标是术后24小时吗啡用量，次要结局包括休息时和运动时的疼痛评分（NRS）、术后休息和运动时的疼痛-时间曲线下面积（AUC）、术后24小时总的PCA按压次数和有效的PCA按压次数、不良反应的发生率（包括发热、恶心呕吐、头晕、肝功能变化等）。
静脉注射对乙酰氨基酚组的术后24小时吗啡用量低于安慰剂组[ITT分析：8.7±7.7mg vs.11.2±9.2mg，均值差异为2.5 mg，95%CI 0.25-4.61，P=0.030；PP分析：8.3±7.0mg vs.11.7±9.9mg，均值差异为3.4 mg，95%CI 1.05-5.77，P＝0.005]，差异具有统计学意义，但未达到临床最小重要性差值。两组在疼痛评分、疼痛-曲线下面积、PCA按压总次数和有效次数、不良事件发生率方面没有显著差异。
本研究结果表明，静脉注射2g/d对乙酰氨基酚在统计学上可以减少中国成年人骨科手术后24小时内的吗啡用量，但其临床价值仍有限。
内容：研究设计的内容主要包括①背景，即为什么开展该研究；②对象，即研究什么；③目的：想要通过该研究解决什么问题；④方法，即如何完成研究。
盲法实施的原则：在具有可行性且不存在伦理问题，临床试验应尽量采用双盲设计；在双盲试验难以实施的情况下应优先考虑采用单盲试验；在双盲和单盲均难以实施的情况下，可考虑采用开放试验，但开放试验也应尽可能采用一些合适的设盲措施将试验偏移降到最低。
本研究使用的围术期方案如下：诱导方案使用丙泊酚（2-4mg/kg）、（2mg）、舒芬太尼（0.3-0.5ug/kg）、顺阿（0.2mg/kg）；维持方案：七氟烷（1-1.5MAC）、瑞芬太尼（0.1-0.3ug/kg/min）；术中爆发痛给予舒芬太尼。使用对乙酰氨基酚前停用所有镇痛药物（舒芬天在给药前至少停用15min）；围术期不使用硬膜外镇痛、区域阻滞。
本研究不用硬膜外镇痛和区域阻滞的原因：排除其他镇痛方案对静脉注射APAP镇痛作用的干扰。但实际上，多模式镇痛是指通过联合不同作用机制的镇痛药物和多种镇痛方法，从而达到最佳的镇痛效果，减少单种镇痛药物剂量，减少不良反应。因此，围术期镇痛方案是我们研究的一个重要局限性，为了突出静脉注射对乙酰氨基酚的镇痛作用而简化了镇痛方案，一定程度上会放大对乙酰氨基酚的镇痛作用。这也是投稿过程中审稿人提出的一个重要问题，也给我们一个提醒：在设计研究方案时，一定要谨慎详细。
临床研究的对照组来源主要有：①Best therapy：国际上认可的最佳治疗方案或标准治疗方案；②Usual therapy: 最佳治疗方案由于各种原因无法广泛应用于临床时；③Placebo：通常使用的方案可能未被证明是有益的，或者它耐受性可能很差。
虽然既往研究已经证实，4g/d静脉注射对乙酰氨基酚在骨科手术中有明确的镇痛效果：一项于2017年发表在Acta Anaesthesiol Scand纳入86例THA患者的RCT表明：4g/d静脉注射对乙酰氨基酚与安慰剂相比，可明显减少术后24h吗啡用量（均值差异-9.95mg，95%CI：16.79-3.11，P=0.005）。在一项发表在Pain Physician的研究中，78例行全膝关节置换术或全髋关节置换术的患者被随机分为4g/d 静脉注射对乙酰氨基酚组（39例）和安慰剂组（39例），研究结果表明，对乙酰氨基酚组患者术后吗啡用量明显少于安慰剂组[20（5-25）mg vs 25（10-35）mg， P＜0.001），且术后第4天和第5天的疼痛评分更低（P＜0.05）。即，4g/d静脉注射对乙酰氨基酚在国际上是较常使用方案且在减少阿片类用量方面是有效的。
但是对乙酰氨基酚存在剂量相关肝毒性。对乙酰氨基酚相关的肝毒性主要原因可能和长时间静脉注射对乙酰氨基酚、营养不良、可能的药物相互作用、其他药物不良反应等相关。机制与对乙酰氨基酚的代谢有关，大剂量使用对乙酰氨基酚时，通过肝脏细胞色素P450氧化生成的有毒物质N-乙酰对苯二酚亚胺(NAPQI)会增加，正常情况下NAPQI可通过结合谷胱甘肽转化为无毒物质从尿液中排除，但谷胱甘肽被消耗完时，NAPQI可破坏细胞，导致肝损伤。而对乙酰氨基酚相关的肝损伤占美国所有急性肝衰竭病例的46%，在大多数西方国家占35-70%。因此，各个国家对成年人使用对乙酰氨基酚的剂量作出了不同推荐：美国FDA推荐在体重＞50kg的成年人中对乙酰氨基酚的使用剂量不超过4g/d；欧盟则是推荐最大剂量不超过3g/d；中国FDA则推荐成年人最大剂量不超过2g/d。因此考虑到本研究是三期临床研究，为了避免4g/d对乙酰氨基酚在中国人群中可能存在的肝毒性，本研究并未使用其作为对照组。而使用安慰剂作为对照，可以更直观的探索2g/d静脉注射对乙酰氨基酚的镇痛效果和安全性，更容易出现阳性结果。
因此，对照组的确定不能为了突出阳性结果而设定，更应该选择临床上常用的治疗方案或国际上公认的治疗方案，这样最终的结果才更具有说服力。
本研究中，样本量的确定是通过预实验确定的：两组均值差5.0mg，总体标准差10.0，α=0.05，Power=80%，试验组:安慰组=1:1，失访率15%，最终每组120例。
作为一个多中心研究，我们通过以下措施来控制研究质量的统一：①严格遵守操作手册；②对研究人员在研究开展前进行统一培训；③指派审查员实地考察、监督研究进程；④数据分析由专门人员进行处理。但研究最终纳入了17个中心，共240例患者。中心数太多会给最终的研究结果带来一定的干扰，在投稿时有编辑对此作出了质疑，因此，即使是多中心研究，也要控制中心数不宜过多。
四川大学华西医院科 专业学位硕士研究生，以第一作者及共同第一作者身份发表SCI收录论文2篇。
李茜，四川大学华西医院科副主任、主任医师，博士生导师，四川省卫健委学术技术带头人。作为课题负责人主持三项国家自然科学基金，以第一或通讯作者发表 SCI 收录论文30 余篇。
刘飞，四川大学华西医院科副主任医师，研究生导师。承担国家自然科学基金青年项目1项，以第一或通讯作者发表 SCI 收录论文10 余篇。
