全球药物、医疗器械和生物药物的研发和监管为人类健康生活带来了巨大的变化。如何使临床试验的数据结果可以被各国监管当局所接受已成为一个国际性的药政话题,其中全球认可的试验数据规范和标准的制定和实施起着关键性的作用。
摘要：临床试验研究质量和数据真实完整性是对试验药物有效性和安全性进行科学和公正评价的基础。临床试验过程的规范化和标准化, 可以保证临床试验及其数据的质量, 而规范化和标准化的实践反过来又可推动和提高实际工作的效率和可靠性。目前, 国际上针对临床试验及其数据管理的标准规范较为完备, 欧美国家对试验数据管理规程指南或条例, 以及执行力度都较为成熟。我国在临床试验及其数据管理方面的经验和监管规范尚有待完善。本文从良好临床数据管理的角度, 对全球临床试验数据管理的法规和标准作出介绍, 期待能对完善我国临床试验数据监管体系有所借鉴。
临床试验数据管理的最佳实践不仅代表了法规、标准和规范,还可为行业的最佳实践的运用、受试者风险的降低、构建复合的医学知识,助力于与临床其他领域的合作和共同发展,培养和教育临床试验数据管理专业的运营一致性,建立全球医药产品服务和发展的统一标准,促进全球药政申报的通用性和便利性以及提高数据质量和完整性带来益处。所谓法规标准和指导原则是人们在专业工作中必须遵循或普遍被接受作为行为或过程准则的借鉴基础。在临床试验中,它可以保障数据的采集、存储、报告、分析和存档过程在不同临床研究实践中都保持一致,并使得药政部门在评价临床试验行为和数据结果时能最大限度地对所有申办者和申报数据保持恒定的评判标准。近年来,随着电子技术的不断发展和完善,越来越多的临床试验数据管理新理念及其实践,电子临床系统新技术日渐介入临床试验数据管理领域。为此,国际社会和各国监管当局都在不断出台新的法规、政策和指导原则,以使临床试验数据管理规程更加标准化,为保障临床试验中受试者的权益和试验数据的质量与真实完整性提供了良好的环境。本文拟就当前临床研究数据管理方面的法规、实践标准和指导原则等逐一概述,以供行业同仁们参考。
全称《世界医学协会赫尔辛基宣言》[1]1964年第一次颁布,以后又经多次修改。该宣言制定了涉及的医学研究的道德原则,是一份包括以人作为受试对象的生物医学研究的伦理原则和限制条件,也是全球关于临床研究伦理道德规范的基石。任何不遵循该宣言而产生的临床试验数据及其结果都是不被认可和接受的。该宣言认为医学的进步是以研究为基础的,这些研究在一定程度上最终有赖于以人作为受试者的试验。赫尔辛基宣言的核心概念包括以下三个方面,即研究方案由独立的伦理委员会 (IEC) 批准、研究者应对受试者的医疗负责和受试者的书面的知情同意书。规范的六项基本原则是: 受试者的利益高于一切,即受试者需要在清醒下同意; 受试者需要对试验的概括有所了解; 试验目的是为了寻求新的医疗方法; 临床试验前须先有实验室或动物实验; 由于为将来寻求医疗方法,若试验对身心受损需立即停止; 要先拟好试验失败的补偿措施,才可能在合法机关的监督下实施,再由有资格研究者开展试验。
ICH-GCP指南[2]是在赫尔辛基宣言基础上进一步提出的国际普遍遵循的临床试验指导原则,它对临床试验中的伦理行为和数据质量管理规范都提出了具体的标准和要求,是全球临床试验质量管理和规范评价试验药物安全性和有效性的基础。ICH-GCP指南[3]共有三个文件组成,即E6 (良好临床试验管理规范-GCP),E6A附录 (研究者手册) 和E6B附录 (临床试验的基本文件要求)。这些文件要求临床试验必须符合赫尔辛基宣言要求的伦理原则,临床试验方案必须具备科学性和合理性,以确保临床试验的安全性。ICH-GCP要求在临床试验数据质量和科学性都同时得到保障时,数据的准确性也应当有充足的源文件得以查验,所有试验信息必须正确记录、保存并妥善管理,受试者的信息必须正确保管和不可外泄。
ICH-GCP指出在产生用于药政申报为目的的临床试验数据时都应当遵循这个指南,其目的是为了建立全球普遍认可的临床试验统一标准,使各国的药政当局能相互认可临床数据。根据ICH-GCP原则,临床试验的有效性评价必须包含有效性参数的详细内容,并对评价、记录和分析有效性参数的方法和时机制定了详尽的规范。临床试验的安全性评价也必须对安全性参数予以详述,同样对评价、记录和分析安全性参数的方法和时机也制定了规范,特别对安全性报告和记录、不良事件、内在自身疾病记录、受试者不良事件后的随访类别和时间长度作出相应的规定。依据ICH E6-GCP,临床试验中需要建立数据和安全监督理事会 (DSMB),以评价临床试验进展中有效性和安全性数据和主要疗效终点,并根据试验数据信息的评判向申办者推荐是否继续、修正或终止进行中的临床试验。
又称《标准实验室规范》[4]。1972年新西兰和丹麦首先提出GLP的概念,之后美国于1978年针对国内一系列非临床研究欺诈和不合规行为开始采纳这一概念。1992年国际经济合作和发展组织 (OECD) 正式开始推行GLP原则,并逐步被世界各国所接受。GLP是就实验室研究从计划、实验、监督、记录到报告等一系列管理规范,针对实验室组织架构、工作方法和硬件条件所提出的法规要求,涉及到实验室工作的所有方面。GLP旨在严格控制化学品安全性评价实验的各个环节,即严格控制可能影响实验结果准确性的各种主/客观因素,降低试验误差,确保试验结果的准确性、真实性和可靠性,促进试验质量的提高,加强注册、药政评审的科学性、准确性和公正性,更好地保护人类健康和环境安全。由于GLP法规适用于所有的分析仪器和分析工作,在临床试验中从事检测或评价样本的分析检测实验室,如血/尿液样本、组织样本、生物等效性分析、PK/PD分析等,必须遵循和实施GLP,或按照类似GLP的规定进行研究,以确保提交的分析数据结果能具备科学性、规范性和可靠性而被监管当局接受。
在HIPAA法案[5]的相关标准中,有关医疗数据信息安全和隐私的条例是其重要的组成部分。在临 床试验中任何形式的个人健康或医疗记录信息的存储、维护和传输,都必须严格遵循HIPAA的条例规定。值得指出的是,试验数据安全和隐私是两种不同内容,在我国对其的理解经常被混为一谈。HIPAA涉及安全的条例,将安全标准分为三种,以保护信息数据系统的保密性、一致性和可用性,即管理上的防护 (administrative safeguards),建立和落实安全的管理策略; 物理设备上的防护 (physical safeguards),保护计算机系统及其运营环境和设备免受自然灾害或人为破坏的措施; 技术上的防护 (technical safeguards),保护和监控数据的访问技术或手段的落实。无论纸质或电子临床系统的临床试验,这些安全标准都应当在临床试验数据源及其数据库的管理中加以实施。HIPAA隐私条例规定了涉及个人健康或医疗信息数据的内容,又称敏感个人健康信息 (protected health information,PHI),无论以何种媒介存储 (如纸质、电子或口头) 和在什么情况下才能被受权人使用; 所涉个人有权了解和控制自己的信息是如何被使用和披露的。临床试验对隐私性保护的具体实践表现在受试者的个人健康或医疗记录数据信息,不能直接或间接地被推断识别出个人身份信息; 受试者需要被告知他们的个人数据信息在移除了个人身份信息的前提下,只用于相关试验药物或医学研究的目的; 何种情况下这些数据信息可以向授权人和监管当局披露或使用,这些都需要通过知情同意的方式告知受试者。
又称《药物临床试验质量管理规范》[6]。上个世纪60～70年代,美国发生了三起科学研究不当行为事件,如犹太慢性病医院事件 (终末期患者被接种癌细胞,以发现癌症是否能以此种方式传播)、塔斯基吉梅毒实验 (患梅毒后多年不予治疗,以观察梅毒的自然病程)、州立Willowbrook学校事件 (智力发育迟缓儿童被接种肝炎病毒,以观察疾病的进程和发现何种方法保护人类免患疾病) 等。因而,美国FDA认为仅有《赫尔辛基宣言》是不够的,在1977年率先在美国FDA“联邦管理法典”中提出GCP概念,并逐步完善GCP体系。1997年ICH正式把GCP概念归纳在ICH框架下,提出临床试验全过程,包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告的国际伦理和科学质量的标准规范。建立全球临床试验质量管理规范的文件。GCP的原则要求任何临床试验都必须建立在伦理、科学和合规的基础上,其目标是保护受试者,即保护他们的安全性、知情权、拒绝权和任何时候都具有退出权、隐私保护权等; 提倡研究数据的真实完整性来确保数据的可信性,即任何临床试验研究必需有良好的科学性、研究过程的合规性和研究结果的准确性等; 要求运用质量体系来确保所有研究程序的一致性、涉及临床试验过程的所有角色 (如研究者、申办者和伦理委员会) 都必需有明确的职责定位 ,并建立完善的标准操作规程 (SOP) 等。GCP包括了13个国际认可的伦理和质量原则,遵循了GCP原则,临床试验受试者可以得到充分的保护,试验过程和结果都具有良好的科学性; 不遵循GCP原则会导致受试者不能得到保护,且处于危险之中,试验得到的数据资料也缺乏可信性,从而导致药监部门不会接受和认可在违背GCP环境中得到的试验结果的申报。
经过多年的努力和完善,CDISC标准已经成为全球通行的临床试验数据标准。有关CDISC的介绍可参阅本刊专家共识文集。
药物安全性一直是药物临床研发过程乃至上市后的临床运用中人们密切关注的重要问题。为此,国际技术要求协调会议(ICH)针对临床研究药物安全性的监督管理制定了一系列指导性文件[8,9,10,11,12,13,14,15](表 1)。在临床试验药物的安全性监督、报告和管理方面,遵循这些规范和要求议程为国际医药领域的共识。
除了良好临床试验管理规范 (ICH E6) 外,ICH在若干国际临床试验指导性文件中都有涉及临床试验有效性数据管理要求的明确阐述。表 2对这些临床试验有效性数据管理的标准和要求作出了总结[16,17,18,19,20,21,22]。实际上,其中的许多标准和要求已经在欧美国家和我国参照执行。
除了上述国际临床试验数据管理规范、标准和要求外,具有影响力的涉及临床试验数据管理的专业协会也提出了一系列有关试验数据管理的行业标准和要求。这些主要的试验数据质量管理的行业标准对于保证临床试验质量和数据真实完整性有着积极的推动和示范意义。
这是美国临床数据管理协会 (SCDM) 提出的系列试验数据管理规范指导性文件[23],其目的不仅是为了向临床数据管理领域提供现有其他法规和指南没有涵盖的与临床数据管理有关的指南,也是为临床试验数据规程提供已证明是行之有效的最佳实践准则。临床试验数据管理规程需要包含专业知识和 技术二个方面。所以,质量标准的掌握和应用有助于保证试验数据的质量管理,提高试验数据管理的效率。新技术的不断出现并介入临床试验数据管理,促使数据管理专业人员不仅要有前瞻性的思维来规范数据管理的流程和效率,还要有创新性的理念来优化试验数据管理的流程。GCDMP规范正是从技术和专业技能两个角度来引导数据管理行业的标准化和规范化进程。GCDMP由20个章节所组成,涉及数据安全和隐私性、数据管理计划、数据服务商的选择和管理、数据管理标准、编辑核查设计原则、电子采集技术的管理和应用、CRF及其完成指南的管理、数据库验证/编程及其标准规范、实验室数据处理标准、外部数据转移规范、数据项目管理要求、数据管理指标要求、数据质量控制和保障规范、数据存储、数据医学词典的管理规范、数据录入和清理规程要求、安全性数据管理、数据库关闭、临床数据存档和数据管理规范培训等。每个章节均从最低标准和最佳实践两个方面予以阐。
